Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键进展亚太区回顾

风湿病科技领域最重要重大突破大奖详述为我们呈现了在基本上的 2018 年之前所赢得的最重要重大突破，在这些文章之前，该科技领域的主要领域专家描述了他们选定的本大奖 3-5 项最重要重大突破，摘录了它们的临床冲击，以及对举例来说和未来学术研究的冲击。

该大奖详述在线刊借助于于风湿科技领域权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（冲击突变 IF：15.661）上，小编将带您置身风湿病科技领域前沿重大突破的精彩内容。

1-病症的预防措施和外科手术

2018 年，病症之前风的外科手术赢得了重大重大突破，浮现了一种重新由医生催生的降于低毒素钙的管理制度方法，并有证据断定别嘌呤醇确实比非布司他具更为好的心血管安全病态。

最重要重大突破：

以医生为催生的护理可以改善病症病征的治果，而且具转成本高效益 1

非布司他在病症和心血管病征之前应严厉应用作 2

IL-1β肽马修嘌呤可以预防措施病症之前风而不改变毒素钙水平 3

病症的管理制度决定

编号

推荐意见

1

医护医护人员即可提供者医护之外信息，做好病征普及教育工作

医护医护人员应用作风湿病学会毒素钙决定透过达标外科手术，进而提供者有效病态的病症管理制度

解决病征对病态疾病的看法，并向他们提供者有关病症的病态质、因素、关联、灾难和外科手术拟议的信息

2

评估病症的严重素质和心肌梗死

病症的严重素质可以通过病症石的存在或MRI上的侵蚀来评估

对心血管、心血管疾病、慢病态肾脏病态疾病、心血管、肥胖等共病应透过筛查和恰当外科手术

3

设定毒素钙浓度的目标

一般病征 6u2009mg/dl

病症石病症、侵蚀病态病症病征 5 mg/dl

4

开始降于钙外科手术

根据存在的心肌梗死选择降于低钙外科手术和算起外科手术的副主导作用

应用作别嘌呤醇作为三线外科手术

非布司他外科手术同时存在心血管的病征即可要严厉

确保安全病征对确实在开始降于低钙外科手术此后频繁发生的病症之前风有预防措施措施，有预防措施病症之前风的行动计划

5

风险评估毒素钙和滴定钙外科手术以达到目标

每月风险评估毒素钙，直到达到目标

频繁的随访病征确实有利于尽力外科手术

确保安全降于钙外科手术充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

摘录：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞内人体内是 RA 潜在的类似物外科手术必需

向来细胞内人体内直至是生质学的前沿，但在基本上的十年之前，我们渐渐认识到细胞内生质能量学在闭环病原体细胞内特性之外的重要病态。2018 年的程序学术研究仍未强调细胞内人体内是类风湿皮肤病的潜在外科手术靶点。

如何通过新陈人体内来调控炎症的呢？上图我们来看类风湿皮肤病 (RA) 之前细胞内人体内闭环动物细胞和病原体细胞内的炎症过程，如下图表。己糖类趋化突变 2 (Hexokinase 2, HK2) 特异性 RA 手部转成上皮细胞内的集滑薄膜细胞内的侵袭病态。通过琥珀酸肽 GPR91 能吸收的琥珀酸作用于上皮细胞内的腹腔生转成，通过低氧作用于突变 1α(HIF1α) 闭环腹腔表皮表皮细胞内 (VEGF) 生转成。多核巨噬细胞内之前灭活细胞内内合转成酶趋化突变 3β(GSK3β) 引致丙酮酸和氧化物磷酸化提高，活病态氧生转成提高，细胞内核薄膜电位提高，细胞内核之外薄膜的形转成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

最重要重大突破：

转成上皮细胞内的集滑薄膜细胞内超丙酮酸，解读大量己糖类趋化突变 2 (hexokinase 2, HK2)，特异性其侵袭基因组型；截断 HK2 是一种重新外科手术策略 1

通过琥珀酸肽 GPR91 摄取的琥珀酸作用于上皮细胞内的腹腔生转成基因组型，通过低氧作用于突变 1α特异性腹腔表皮表皮细胞内分泌质，引致迁到、侵袭和腹腔萌发提高 2

在类风湿病态皮肤病和冠状动脉病态疾病之前，细胞内内合转成酶趋化突变 3β必需特异性依赖于液泡到细胞内核转运钙，巨噬细胞内的人体内娱乐活动提高 3

摘录：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 病症程序之前微生质组的主导作用

结构病态心绞痛（SLE）是多器官诱发病态疾病的突显，它是由寄生虫布署必需的过份活化和对最基本的生命组转成部分的病原体识别招致。在 2018 年，消化道病原体和候选病原的失调扩张转成 SLE 病症程序之前最前沿的最重要重大突破。

最重要重大突破：

在狼疮易感活体和结构病态心绞痛 (SLE) 病征亚集合起来之前，病原从小肠移转到到肝细胞内，确实驱动趋化突变之外基因组的解读和自身促体的消除 1

对丝氨酸体 Ro60 的类似菌株共栖同源质透过病原体启动时，可使易感个体消除生理诱发和病态疾病之外的诱发 2

与干燥综合征病征相似，SLE 病征消化道菌集合起来重要病态可用；相比之下，这两组病征的口腔菌集合起来组转成有不小相异 3

上图是确实招致 SLE 病症的感染性生质程序上图：在健康人集合起来之前，消化道屏障完好，由多种亚种组转成的消化道菌集合起来保持稳定动态平衡状态。发生明显的结构病态心绞痛 (SLE) 确实与消化道菌集合起来重要病态可用和消化道屏障受损有关，从而引致许多有所不同的菌集合起来之外的病原体失调。菌株移转到到引流呼吸道和肝细胞内可引致芳基烃肽 (AhR) 系统的介导、I 型趋化突变 (IFN) 之外基因组的解读提高以及自身促体的消除。早期消化道定植形转成 B 细胞内库，并且有利于微生质集合起来亚种的平衡和对涉及诱发病症中间体的生物自身促原的菌株直向同源质的敏感病态。沾染于菌株直系同源质可以造成了自身促体（例如丝氨酸核细胞内内 Ro60）的消除。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

摘录：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻取天然 Wnt 肽来简化外科手术

Wnt 频谱神经必需是目前用作心血管疾病的合转成人体内制剂的目标。2018 年的学术研究揭示了更为多关于内源病态支配 Wnt 之外频谱神经的信息，包括天然 Wnt 诱发程序和重新合转成人体内频谱移动式，可以用来克服举例来说外科手术造成了的挑战。

最重要重大突破：

内源病态 Wnt 肽在骨之前的大幅提高，这确实是促硬化细胞内内制剂的合转成人体内主导作用的模拟器期因素，也确实是促 Dickkopf 之外细胞内内 1 制剂的可用功效的因素 1-2

Wnt1 频谱移动式确实是一种重新低密度脂细胞内内肽之外细胞内内 5 (LRP5) 脱离的合转成人体内必需 3

以前认为苞氮醇-1-衍生物是萘突变，现在确实是促能吸收外科手术的靶点 4

针对当今 Wnt 频谱神经的制剂造成了的挑战有很多：针对低密度脂细胞内内肽之外细胞内内 5 (LRP5) 特异性的 Wnt 细胞内器 (Wnt/LRP5 细胞内器) 的促硬化剂外科手术的初始副主导作用虽然是合转成人体内的，时才会造成了天然 Wnt 肽的大幅提高，并在在此之后完全相同副主导作用的外科手术之前被变形。随着星期的消退，这种大幅提高诱发了外科手术的合转成人体内主导作用，引致「外科手术模拟器」。2018 年确定了举例来说 Wnt 细胞内器和苞氮醇-1-衍生物频谱必需在内的合转成（或半合转成）频谱必需。这些必需是否受到天然 Wnt 肽大幅提高的允许尚为不清楚。攻取 Wnt 肽大幅提高的其他方法是截断多种肽或导入无外科手术期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

摘录：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-依赖病态 JAK 肽时代的准备好

Janus 趋化突变（JAK）肽（jakinibs）通过大量细胞内突变类似物南岸频谱神经，可有效病态外科手术诱发病态病态疾病和风湿病态病态疾病。现在仍未共同开发借助于重新 JAK 肽，可以依赖病态诱发个体 JAK 细胞内必需，包括更为窄细胞内突变谱，但这些肽与现有药质相比如何？

最重要重大突破：

Filgotinib 是一种 JAK1 依赖病态肽，在银屑病皮肤病的外科手术之前明显，且没有难以捉摸的安全病态问题 1

对乙酰氨基酚类促炎药无效的强直病态脊柱炎病征改用 Filgotinib 明显 2

2 个 III 期临床试验断定依赖病态 JAK1-upadacitinib 在 RA 之前的有效病态病态 3-4

摘录：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

总编辑： 高薇