Nature 系列专题：2018 风湿领域关键进展年度回顾

活血病应用领域极其重要重大突破年度彻底改变为我们重现了在过去的 2018 年中的所取得的极其重要重大突破，在这些评论中的，该应用领域的主要专业人士揭示了他们分派的本年度 3-5 项极其重要重大突破，概述了它们的临床冲击，以及对当前和未来分析的冲击。

该年度彻底改变在线发表文章于活血应用领域法理期刊 Nature Reviews Rheumatology（冲击生物体 IF：15.661）上，小编将带您重新认识活血病应用领域中间地带重大突破的精彩内容。

1-高血压的保护措施和疗法

2018 年，高血压发烧的疗法取得了重大重大突破，出现了一种新的由助产士主导的减低小鼠排泄的管理机构方式，并有确凿证据表明别嘌呤醇也许比非布司他不具更好的缺血性相容性。

极其重要重大突破：

以助产士为主导的护理可以提升高血压患儿的治果，而且不具成本效益 1

非布司他在高血压和缺血性性疾病患儿中的应果断应用做 2

IL-1β类固醇康纳单防可以保护措施高血压发烧而不改变小鼠排泄水平 3

高血压的管理机构劝告

编号

推荐意见

1

医疗卫生执法人员需透过医疗卫生就其信息，做好患儿教育工作

医疗卫生执法人员应用做活血病学会小鼠排泄劝告透过达标疗法，进而透过有效的高血压管理机构

妥善解决患儿对性疾病的观点，并向他们透过有关高血压的特殊性、原因、相似之处、后果和疗法方案的信息

2

指标高血压的致使相对和并发症

高血压的致使相对可以通过高血压石的长期存在或MRI上的侵蚀来指标

对高血压、糖尿病、慢性肾脏性疾病、缺血性性疾病、厌食症等共病应透过筛查和适当疗法

3

设定小鼠排泄浓度的前提

一般患儿 6u2009mg/dl

高血压石高血压、侵蚀性高血压患儿 5 mg/dl

4

开始降排泄疗法

根据长期存在的并发症选择减低排泄疗法和起始疗法的施打

应用做别嘌呤醇作为一线疗法

非布司他疗法同时长期存在缺血性性疾病的患儿需要果断

确保患儿对也许在开始减低排泄疗法期间时常愈演愈烈的高血压发烧有保护措施措施，有保护措施高血压发烧的行动计划

5

监测小鼠排泄和试样排泄疗法以达到前提

每月监测小鼠排泄，直到达到前提

时常的随访患儿也许有助于坚持疗法

确保降排泄疗法充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

参考文献：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞内代谢是 RA 潜在的类似物疗法种控制系统

直到现在细胞内代谢长期是免疫学的中间地带，但在过去的十年中的，我们逐渐了解到细胞内生物能量学在闭环免疫细胞内功能上都的重要性。2018 年的前提分析已经强调细胞内代谢是类活血高血压的潜在疗法靶点。

如何通过新陈代谢来基因表达发炎的呢？比如说我们来看类活血高血压 (RA) 中的细胞内代谢闭环基质和免疫细胞内的发炎过程，如下上图所示。己糖酪氨酸 2 (Hexokinase 2, HK2) 肺脏细胞内 RA 手部成纤维细胞内样滑膜细胞内的首当其冲性。通过柠檬酸受体 GPR91 吸收的柠檬酸游离上皮细胞内的血管分解，通过低氧游离生物体 1α(HIF1α) 闭环血管肺脏生长生物体 (VEGF) 分解。造血上皮细胞内中的灭活糖原裂解酶酪氨酸 3β(GSK3β) 引致生物合成和氧化磷酸化缩减，活性氧分解缩减，细胞内内膜电位缩减，细胞内内就其膜的形成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

极其重要重大突破：

成纤维细胞内样滑膜细胞内超强生物合成，表达大量己糖酪氨酸 2 (hexokinase 2, HK2)，肺脏细胞内其首当其冲表现型；阻断 HK2 是一种新的疗法策略 1

通过柠檬酸受体 GPR91 摄取的柠檬酸游离上皮细胞内的血管分解表现型，通过低氧游离生物体 1α肺脏细胞内血管肺脏生长生物体分泌，引致搬迁、首当其冲和血管萌发缩减 2

在类活血性高血压和血栓性疾病中的，糖原裂解酶酪氨酸 3β种控制系统肺脏细胞内依赖于肝细胞内到细胞内内输送锰，上皮细胞内的代谢活动缩减 3

参考文献：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 确诊前提中的有机体组的作用

控制系统性红斑狼疮（SLE）是多器官自身特异性疾病的体现，它是由体内防御种控制系统的过度酪氨酸和对最理论上的永生都由部分的免疫识别引发。在 2018 年，消化控制系统免疫和候选菌株的疾患扩张成为 SLE 确诊前提中的在在的极其重要重大突破。

极其重要重大突破：

在狼疮易感小鼠和控制系统性红斑狼疮 (SLE) 患儿亚群中的，菌株从小肠转回到肾脏，也许马达游离就其基因的表达和自身防体的转化成 1

对核糖体 Ro60 的原始细菌共栖共同点物透过免疫启动，可使易感个体转化成生理致病和性疾病就其的致病 2

与湿润综合征患儿相似，SLE 患儿消化控制系统肠胃多样性受限；相对于之下，这两组患儿的口腔肠胃都由有很大差别 3

比如说是也许引发 SLE 确诊的致病生物前提示意上图：在生活品质人群中的，消化控制系统屏障完好，由多种物种都由的消化控制系统肠胃处于动态平衡平衡状态。愈演愈烈明显的控制系统性红斑狼疮 (SLE) 也许与消化控制系统肠胃多样性受限和消化控制系统屏障受损有关，从而引致许多各不相同的肠胃就其的免疫疾患。细菌转回到过水淋巴结和肾脏可引致芳基碳氢化合物受体 (AhR) 控制系统的激活、I 型游离 (IFN) 就其基因的表达缩减以及自身防体的转化成。早期消化控制系统定植形成 B 细胞内库，并且有助于有机体群物种的平衡和对涉及致病确诊机理的人类自身防原的细菌直向共同点物的敏感性。曝露于细菌直系共同点物可以引发自身防体（例如核糖核肽 Ro60）的转化成。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

参考文献：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻克天然 Wnt 类固醇来建模疗法

Wnt 路径导电种控制系统是目前用做骨质疏松的裂解代谢麻醉药的前提。2018 年的分析推断出了更多关于不可逆控制 Wnt 就其路径导电的信息，包括天然 Wnt 抑制前提和新的裂解代谢路径通道，可以用来克服当前疗法助长的同样。

极其重要重大突破：

不可逆 Wnt 类固醇在骨中的的升至，这也许是防增生肽麻醉药的裂解代谢作用的平台期原因，也也许是防 Dickkopf 就其肽 1 麻醉药的受限功效的原因 1-2

Wnt1 路径通道也许是一种新的低密度脂肽受体就其肽 5 (LRP5) 独立的裂解代谢种控制系统 3

以前认为褶氨醇-1-磷酸酯是胺生物体，现在也许是防吸收疗法的靶点 4

针对经典 Wnt 路径导电的麻醉药助长的同样有很多：针对低密度脂肽受体就其肽 5 (LRP5) 肺脏细胞内的 Wnt 路径转导 (Wnt/LRP5 路径转导) 的防增生剂疗法的初始施打虽然是裂解代谢的，但会引发天然 Wnt 类固醇的升至，并在后续相同施打的疗法中的被放大。随着时间的不长，这种升至抑制了疗法的裂解代谢作用，引致「疗法平台」。2018 年确定了举例来说 Wnt 路径转导和褶氨醇-1-磷酸酯路径种控制系统在内的裂解（或半裂解）路径种控制系统。这些种控制系统是否受到天然 Wnt 类固醇升至的约束尚不清楚。攻克 Wnt 类固醇升至的其他方式是阻断多种类固醇或引入无疗法期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

参考文献：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-抑制 JAK 类固醇时代的到来

Janus 酪氨酸（JAK）类固醇（jakinibs）通过大量细胞内生物体类似物下游路径导电，可有效疗法自身特异性性疾病和活血性性疾病。现在已经研发出新的 JAK 类固醇，可以抑制抑制个体 JAK 细胞内种控制系统，拥有更窄细胞内生物体谱，但这些类固醇与除此以外药物相对于如何？

极其重要重大突破：

Filgotinib 是一种 JAK1 抑制类固醇，在银屑病高血压的疗法中的显著，且没有一连串的相容性问题 1

非甾体类防炎药在先的强直性脊柱炎患儿引入 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期临床试验证明抑制 JAK1-upadacitinib 在 RA 中的的有效性 3-4

参考文献：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇